裁判文书摘要
案号 (2016)最高法行再85号
案由 无效宣告(专利)
审理法院 最高人民法院
当事人 国家知识产权局专利复审委员会
诺维信公司
江苏博立生物制品有限公司
立案年度 2016
裁判时间 2016-12-30
裁判文书标题
中华人民共和国
最高人民法院
行政判决书
(2016)最高法行再85号

  再审申请人(一审被告、二审上诉人):国家知识产权局专利复审委员会。住XXXX。
  法定代表人:葛树,该委员会副主任。
  委托诉讼代理人:吴文英,该委员会审查员。
  委托诉讼代理人:程强,该委员会审查员。
  再审申请人(一审第三人、二审上诉人):诺维信公司。住XXXX。
  法定代表人:延斯·阿斯比约恩·安德松,该公司高级知识产权经理。
  法定代表人:吴文平,该公司研发总监。
  委托诉讼代理人:封新琴,北京坤瑞律师事务所律师。
  委托诉讼代理人:费宁,北京汇仲律师事务所律师。
  被申请人(一审原告、二审被上诉人):江苏博立生物制品有限公司。住XXXX。
  法定代表人:郭鸿飞,该公司董事长。
  委托诉讼代理人:宁光,北京天驰君泰律师事务所律师。
  委托诉讼代理人:李中奎,北京天平专利商标代理有限公司专利代理人。
  再审申请人国家知识产权局专利复审委员会(简称专利复审委员会)、诺维信公司因与被申请人江苏博立生物制品有限公司(简称博立公司)发明专利权无效行政纠纷一案,不服北京市高级人民法院(2014)高行(知)终字第3524号行政判决,向本院申请再审。本院于2016年6月2日作出(2015)知行字第177号行政裁定,提审本案。本院依法组成合议庭,于2016年10月9日公开开庭审理了本案。专利复审委员会的委托诉讼代理人吴文英、程强,诺维信公司的法定代表人延斯·阿斯比约恩·安德松、吴文平及其委托诉讼代理人封新琴、费宁,博立公司的委托诉讼代理人宁光、李中奎到庭参加诉讼。本案现已审理终结。
  本案涉及国家知识产权局于2006年6月28日授权公告的名称为“热稳定的葡糖淀粉酶”的发明专利(简称本专利),其专利号为98813338.5,申请日为1998年11月26日,专利权人为诺维信公司。专利复审委员会针对本专利作出第17956号无效宣告请求审查决定(简称第17956号决定),第17956号决定经过一审、二审和再审程序的审查。在再审程序中,双方当事人的争议焦点为诺维信公司修改后的权利要求10、11和权利要求13、14引用权利要求12(a)(b)的技术方案(有时统称争议权利要求)是否得到说明书支持以及是否具备创造性。对于无效审查程序和一、二审程序中当事人争议的其他问题,本院不再予以阐述。
  一、二审法院经审理查明:
  2011年7月1日,博立公司和山东隆大生物工程有限公司分别请求宣告本专利授权公告时的权利要求1-28无效,其主张的无效理由、事实和范围均相同,包括本专利违反《中华人民共和国专利法》(简称专利法)第三十三条、第二十六条第四款、第二十六条第三款、第二十二条第三款和《中华人民共和国专利法实施细则》(简称专利法实施细则)第二十条第一款。在无效审查程序中,诺维信公司于2011年11月10日提交了经修改的权利要求书。专利复审委员会在此基础上作出第17956号决定。本专利与本案争议焦点相关的部分权利要求如下:
  “1.一种具有葡糖淀粉酶活性的分离的酶,所述的酶包含SEQIDN0:7的全长序列。
  2.权利要求1的酶,所述的酶在70°C下在50mMNa0Ac、0.2AGU/ml、pH4.5中具有至少100分钟的T1/2(半衰期)。
  3.根据权利要求1或2的酶,所述的酶具有100-140分钟的T1/2。
  ……
  6.一种具有葡糖淀粉酶活性的分离的酶,与SEQIDN0:7中所示全长序列之间同源的程度至少为99%,并且具有由等电聚焦测定的低于3.5的等电点。
  ……
  10.根据权利要求6-9任一项的分离的酶,所述的酶来源于丝状真菌Talar0myces属,其中丝状真菌是T.emers0nii菌株。
  11.权利要求10的酶,其中丝状真菌是T.emers0niiCBS793.97。
  12.一种克隆的DNA序列,所述DNA序列编码表现出葡糖淀粉酶活性的酶,该DNA序列包括:
  (a)在SEQIDN0:33中所示DNA序列的所述葡糖淀粉酶编码部分;
  (b)在SEQIDN0:33中第649-2724位中所示的DNA序列或其互补链;或
  (d)在中等严格性的条件下,与包括SEQIDN0:33中第649-2724位中所示序列的双链DNA探针杂交的DNA序列;
  (e)一种DNA序列,其中由于遗传密码的简并性,该DNA序列与(b)的序列不杂交或(f)但却编码与由这些DNA序列之任一编码的多肽具有完全相同的氨基酸序列的多肽。
  13.权利要求12的DNA序列,其中所述的DNA序列来源于丝状真菌Talar0myces属,其中所述丝状真菌是T.emers0nii的菌株。
  14.权利要求13的DNA序列,其中所述丝状真菌是T.emers0niiCBS793.97。
  ……”
  博立公司向专利复审委员会提交了证据1-3,其中证据1为美国专利US4587215号公开文本,公开日为1986年5月6日。诺维信公司认可证据1的真实性、合法性和关联性,专利复审委员会对此予以确认。博立公司未提供证据2、3的原件以及证明其真实性的其他证据,而诺维信公司对其真实性有异议,专利复审委员会对其真实性不予认可。
  诺维信公司向专利复委员会提交了如下反证:
  反证1:《蛋白质的结构与功能》,(奥)阿波特·莱特著,高等教育出版社出版,1982年1月第1版第1次印刷,封面页、出版信息页、目录第1页和第180页,复印件共3页;
  反证2:IUBMB酶命名EC3.3.1.3及其相关部分的中文译文,复印件共4页;
  反证3:IUBMB酶命名EC3.3.1.4及其相关部分的中文译文,复印件共4页;
  反证4:答复第二次审查意见通知书的意见陈述书及其附件1和2,复印件共8页;
  反证5:高等学校教材《生物化学》上册,沈同、王镜岩主编,高等教育出版社出版,1990年12月第2版,1996年4月第6次印刷,封面页、扉页、出版信息页以及第116-127页,复印件共15页;
  反证6:《酶学》,邹国林、朱汝墦编著,武汉大学出版社出版,1997年1月第1版,第316页。
  博立公司认可反证1-6的真实性,对关联性有异议。专利复审委员会认为,反证1证明一些氨基酸取代尤其是保守性取代不改变蛋白质的活性,从而辅助证明99%同源性限定的技术方案能够得到说明书的支持;反证2是本发明酶的分类,反证3和6证明证据2公开的酶与本发明的酶不相同,反证4证明权利要求22的“特种糖浆”是清楚的,反证5证明测序存在误差和“标准方法”的含义,都是与本发明相关联的,专利复审委员会认可其真实性、合法性和关联性。
  针对诺维信公司在2011年11月10日提交的修改后的权利要求书,第17956号决定认为:
  (一)关于专利法第二十六条第四款
  专利法第二十六条第四款规定,权利要求书应当以说明书为依据,说明要求专利保护的范围。
  根据该款规定,权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案,并且不得超出说明书的范围。如果权利要求的概括包含申请人推测的内容,而其效果又难于预先确定和评价,应当认为这种概括超出了说明书公开的范围。如果权利要求的概括使所属技术领域的技术人员有理由怀疑该上位概念所包含的一种或多种下位概念或选择方式不能解决发明或者实用新型的技术问题,并达到相同的技术效果,则应当认为该权利要求没有得到说明书的支持。
  如果权利要求中限定的功能是以说明书实施例中记载的特定方式完成的,而说明书中仅以含糊的方式描述了其他替代方式也可能适用,但对所属技术领域的技术人员来说,并不清楚这些具体替代方式是什么,则权利要求中的功能性限定也是不允许的。
  1.权利要求1中的“包含”是开放式用语,意味着可在SEQIDN0:7序列一端或两端添加任意数目和任意类型的氨基酸残基,因而使得该分离的蛋白包括了大量的氨基酸序列,所属技术领域的技术人员难以预见在SEQIDN0:7序列一端或两端添加任意数目和任意类型的氨基酸残基的多肽也能具有葡糖淀粉酶的活性。这是因为:首先,在氨基酸序列一端或两端添加氨基酸可能使多肽序列发生变化,从而导致多肽的活性或功能丧失或改变;其次,由于所添加的氨基酸残基可以是任意数目和任意类型的,大量氨基酸的添加会使多肽的长度大幅延长,其空间结构和结构域很可能会随之发生改变,在添加序列长度远远超过原序列长度时,甚至可能会使目的多肽结构域不能暴露在分子空间结构的表面,从而使原序列丧失功能;再次,因序列添加而出现的氨基酸残基可能会与原多肽结构域的氨基酸形成其他相互作用如盐键、氢键、二硫键等等从而导致多肽结构域改变或被破坏,甚至功能丧失。因此,权利要求1得不到说明书的支持。同理,权利要求12及权利要求1的从属权利要求2-5也不符合专利法第二十六条第四款的规定。
  权利要求6涉及用同源性加功能限定的技术方案,所属技术领域的技术人员难以预见除本申请说明书实施例部分公开的如SEQIDN0:7所示的多肽和SEQIDN0:34编码的多肽以外的多肽都具有葡糖淀粉酶的活性,所以这些技术方案包含诺维信公司推测的内容,而其效果又难于预先确定和评价,这种概括超出了说明书公开的范围。虽然诺维信公司认为本专利已经给出了序列及其功能,同源性限定为公知规律,但作为蛋白质一级结构的氨基酸序列是其空间结构的基础,而蛋白质的空间结构又是其功能的基础,同源性较高的蛋白质是否具有相似的空间结构和相似的功能,主要取决于那些在维系其空间结构以及功能、活性中起关键作用的氨基酸残基的差异,以及这些差异是否足以改变其空间构象和相应的生物学功能及活性,如果蛋白质氨基酸序列中的一些甚至一个起关键作用的氨基酸改变,就会导致蛋白质空间结构与生物学活性或功能的巨大变化,所以,所属技术领域人员无法确定该序列加上同源性限定的该范围包含的所有多肽(例如不同来源的)都能实现本发明的目的。必须要有一定的实验证据来证实具有这些技术方案中所限定的同源性的具体序列确实能实现本发明的目的,而说明书中缺乏相应的实验证据予以证实,本领域技术人员不清楚该同源性范围内除实施例以外的具体哪些多肽能实现本发明的目的,因此,权利要求6涉及同源性的技术方案得不到说明书的支持。权利要求6的从属权利要求7-9仅进一步限定了所述酶的活性,也未能克服权利要求6得不到说明书支持的缺陷,不符合专利法第二十六条第四款的规定。同理,权利要求15-25、27-29中引用权利要求1-9和12的技术方案也不符合专利法第二十六条第四款的规定。
  2.从属权利要求10进一步限定所述的酶分离自Talar0mycesemers0nii(简称T.emers0nii)菌株,权利要求11限定酶分离自T.emers0niiCBS793.97,T.emers0nii菌株与T.emers0niiCBS793.97属于同一种的菌株,而本领域通常认为同一种个体中,某种具体功能的活性基因在基因组层次上一般仅具有一种序列,或者其所具有的同源性极高的变体序列也会具有所述功能,但如果物种来源在进化地位上差异比较大时,很可能会有即使同源性高的序列,也不具有所述功能的情况存在,因此在说明书已经证实了来源于T.emers0niiCBS793.97的酶具有葡糖淀粉酶活性的基础上,本领域技术人员可以预计来源于T.emers0nii菌株,且与SEQIDN0:7全长序列具有至少99%同源的多肽也具有葡糖淀粉酶的活性,因此,权利要求10和11能够得到说明书的支持,符合专利法第二十六条第四款的规定。同理,权利要求15-25、27-29中引用权利要求10、11的技术方案也符合专利法第二十六条第四款的规定。
  3.从属权利要求13进一步限定权利要求12的DNA序列分离自T.emers0nii菌株,权利要求14限定权利要求13的DNA序列分离自T.emers0niiCBS793.97。因此,权利要求13和14的技术方案根据权利要求12可分为三组,即:(i)引用权利要求12的(a)和(b)的技术方案;(ii)引用权利要求12的(d)和(e)的技术方案;和(iii)引用权利要求12的(f)的技术方案。
  对于(i),T.emers0nii菌株与T.emers0niiCBS793.97属于同一种的菌株,而本领域通常认为同一种个体中,某种具体功能的活性基因在基因组层次上一般仅具有一种序列。在说明书已经证实了来源于T.emers0niiCBS793.97的SEQIDN0:33所示DNA序列的编码部分(或第649-2724位)编码的酶具有葡糖淀粉酶活性的基础上,已知DNA序列的互补链与DNA序列本身一样也能编码相同的多肽,以及在已知氨基酸序列的基础上,SEQIDN0:33的编码部分也是可以毫无疑义地直接确定,本领域技术人员可以预计来源于T.emers0nii菌株,SEQIDN0:33所示DNA序列的编码部分(或第649-2724位及其互补链)编码的酶也具有葡糖淀粉酶的活性,因此权利要求13和14中引用权利要求12的(a)和(b)的技术方案能够得到说明书的支持,符合专利法第二十六条第四款的规定。
  对于(ii),权利要求13和14中引用权利要求12的(d)和(e)的技术方案不符合专利法第二十六条第四款的规定。
  对于(iii),因其不符合专利法实施细则第二十条第一款的规定,因此在此不再评述。
  权利要求15-25、27-29中引用权利要求13和14并间接引用权利要求12(d)和(e)的技术方案也不符合专利法第二十六条第四款的规定。
  (二)关于专利法第二十二条第三款
  专利法第二十二条第三款规定,创造性是指同申请日前已有的技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
  证据1(即公开日为1986年5月6日的美国专利US4587215号公开文本)公开了一种来自嗜热踝节菌的热稳定性淀粉葡糖苷酶,其分子量分别测量为133000和45000,而本专利中要求保护的葡糖淀粉酶的分子量为约70000。因此,本专利获得的葡糖淀粉酶与证据1中公开的淀粉葡糖苷酶完全不同。本领域技术人员无法简单地通过对证据1中公开的淀粉葡糖苷酶进行测序来获得本专利的葡糖淀粉酶。而且,本专利要求保护的葡糖淀粉酶与证据1中分离的葡糖淀粉酶相比具有增加的热稳定性,证据1无法破坏权利要求10和11的创造性。同理,权利要求26、权利要求13和14引用权利要求12(a)和(b)的技术方案、权利要求15-25、27-29中引用权利要求10和11的技术方案、以及权利要求15-25、27-29中引用权利要求13和14,并由此间接引用权利要求12(a)和(b)的技术方案具备创造性。如前所述,证据2和3,专利复审委员会不予考虑。
  综合全部无效理由,第17956号决定宣告权利要求1-9、12,权利要求13和14中引用权利要求12(d)(e)和(f)的技术方案,权利要求15-25、27-29中引用权利要求1-9、12的技术方案,以及权利要求15-25、27-29中引用权利要求13和14,并由此间接引用权利要求12(d)(e)和(f)的技术方案无效,在权利要求10、11和26、权利要求13和14引用权利要求12(a)和(b)的技术方案、权利要求15-25、27-29中引用权利要求10、11的技术方案,以及权利要求15-25、27-29中引用权利要求13和14,并由此间接引用权利要求12(a)和(b)的技术方案的基础上继续维持本专利有效。
  博立公司不服第17956号决定,向北京市第一中级人民法院(简称一审法院)提起行政诉讼,其起诉理由主要包括:(一)权利要求10和11得不到说明书的支持。本专利权利要求本身以功能进行限定,即其保护的酶相对于现有的酶,可以在较热的环境下保持稳定地将淀粉转化为葡萄糖的活性。但根据生物学领域的常识可知,一个氨基酸序列中的一个或数个氨基酸发生改变,其能否具备原有活性,是无法预知的。尤其是这种改变如果发生在蛋白质的保守区,则一个氨基酸残基的改变,都可能造成该蛋白质原有活性的丧失。本案中修改后权利要求6中限定的SEQIDN0:7序列包含了591个氨基酸,且未限定其保守区,而99%的同源性限定说明其中可以允许有5-6个氨基酸发生变化,但发生变化后的氨基酸序列能否保持其原有活性,本专利说明书缺乏充分的描述,该权利要求中99%同源性的限定方式得不到说明书的充分支持。权利要求10和11是权利要求6的从属权利要求,除限定99%同源性外还限定了具体的菌株和保藏号,但本领域技术人员根据其说明书记载的内容无法预期来源于保藏菌株且与SEQIDN0:7中所示全长序列之间同源程度至少为99%的多肽仍然能够具备本专利所保护酶的活性。此外,权利要求10和11不符合《专利审查指南》和国家知识产权局执行的《审查指南规程(实质审查分册)》对于氨基酸序列专利文献指定方式的严格规定。(二)权利要求13、14引用权利要求12(a)和(b)序列的技术方案得不到说明书的支持。首先,本专利修改后的权利要求12是开放式的描述方式,其所保护的DNA序列(i)是包括(a)和(b)DNA序列在内一系列的序列而非只是(a)和(b)序列本身,第17956号决定在评述修改后权利要求13、14时,将权利要求12分成了(i)(ii)和(iii)三个部分,明显是对权利要求12技术特征的错误解释,剔除了该权利要求中得不到说明书支持的部分。其次,虽然权利要求13和14限定到了具体的T.emers0nii菌种和保藏号,但本领域技术人员无法合理预期包括(a)和(b)的DNA序列在内的核苷酸序列是否都能表达本发明的酶,因此得不到说明书的支持。权利要求15-29同样得不到说明书的支持。综上,请求撤销第17956号决定。
  专利复审委员会辩称:(一)权利要求10、11不仅限定了同源性99%和功能,同时也限定了来源于什么菌株,在本专利说明书已经证实来源于T.emers0niiCBS793.97的SEQIDN0:7序列具有葡糖淀粉酶活性的基础上,本领域技术人员可以预计来源于T.emers0nii菌株,且与SEQIDN0:7全长序列具有至少99%同源的多肽也具有葡糖淀粉酶的活性。(二)尽管权利要求12中“包括”表示其可在(a)(b)等序列两端任意添加核苷酸,可权利要求13和14对权利要求12作出了进一步的限定,即其限定了来源的菌株。具体地说,就是限定了(a)(b)等序列两端任意添加核苷酸的DNA序列来源于什么菌株。因此,正如第17956号决定所述,权利要求13和14中引用权利要求12的(a)和(b)的技术方案能够得到说明书的支持。而第17956号决定中对于权利要求12可分成(i)(ii)和(iii)三个技术方案的评价方式也是符合该权利要求特征的方式,并不存在错误。综上,第17956号决定认定事实清楚,适用法律正确,审理程序合法,审查结论正确,请求判决维持该决定。
  诺维信公司述称:(一)本专利修改后的权利要求10、11能够得到说明书的支持。本专利说明书的实施例2可以证明SEQIDN0:7序列具有本专利所述的热稳定性、比活性和半衰期特征,实施例8、9、11和12证明了SEQIDN0:34序列所示多肽亦具有上述同样的特性。因此,本专利说明书给出了与SEQIDN0:7具有99%同源性的氨基酸序列也可以具有同样活性的实验证据。SEQIDN0:34序列与SEQIDN0:7序列相比,其仅在97、98和475位的三个氨基酸不同,符合本专利中“99%同源性”限定中不能有超过6个氨基酸取代的内容。说明书已经证实来源于保藏号为T.emers0niiCBS793.97的菌株具有葡糖淀粉酶的活性,本领域技术人员在此基础上完全可以预期来源于同样的菌株且与SEQIDN0:7序列具有至少99%同源的氨基酸序列也具有同样的活性。(二)本专利修改后的权利要求13和14引用了修改后权利要求12(a)和(b)的技术方案,该技术方案是修改后权利要求10和11所限定酶的DNA序列,基于与上述第(一)点同样的理由,在本专利说明书公开了来源于T.emers0niiCBS793.97的菌株具有葡糖淀粉酶的活性且给出了相应实验数据的情况下,权利要求13和14所限定的DNA序列同样可以得到说明书的支持。
  博立公司向一审法院提交了如下证据:
  证据4:来源于“www.cnki.c0m.cn”网站的《科学家发现人和黑猩猩基因功能区差异只有百分之零点七五》一文打印件,用于证明生物序列小于百分之一的差别,就可能产生生物物种的差别。
  证据5:《病理生理学-疾病的机制与防治基础》,欧阳静萍、董传仁主编,武汉大学出版社出版,2004年3月第1版,2010年10月第3次印刷,第139-154页复印件。该证据第141页倒数第2段第9行记载:“一旦基因发生突变,其产物亦随之改变,遗传性状也就会跟着发生相应的变化,因为蛋白质是在基因携带的遗传信息控制下合成的。例如,人类镰状细胞贫血症,正常人的红细胞呈双凹圆盘状,而患者的细胞在缺氧时呈镰刀状,这是因为P珠蛋白第6位氨基酸-谷氨酸突变为缬氨酸,导致了蛋白质理化性质的变化。”
  证据6:《临床生理学》,杨凌、周凤鸣主编,科学出版社出版,2010年9月第1版,2010年9月第1次印刷,第129-134页复印件。
  博立公司提交以上证据用于证明DNA序列中某个碱基对的改变或者氨基酸序列中某个氨基酸的改变,都可能造成整个DNA序列或氨基酸序列功能的改变或丧失,本专利权利要求10、11中涉及的99%同源性的限定内容仍旧包括了大量氨基酸残基的改变,得不到说明书的有效支持。
  诺维信公司向一审法院提交了如下反证:
  反证7:《基因组学:核心实验方法》,斯塔基等著,于军主译,科学出版社出版,2012年3月第1版,2012年3月第1次印刷,第172、173页复印件。
  反证8:《微生物学》,杨颐康主编,高等教育出版社出版,1986年5月第1版,1997年7月第12次印刷,第256、257页复印件。
  一审庭审过程中,博立公司及专利复审委员会表示不认可本专利附图6中标有的星号*氨基酸就是本专利所限定酶中起到生物活性的保守氨基酸。
  庭审结束后,博立公司提交了证据7即《微生物学》(周长林主编,中国医药科技出版社出版)第308-311页复印件。其第309页倒数第3段记载:“虽然生产菌种来自一个性状优良的微生物个体,但随着其后的传代培养,使用时的生产菌种是由众多的微生物个体组成,其中有许多是已发生了变异的个体。”该页倒数第1行记载:“但是对于一个产量较高的生产菌种而言,出现负变异的几率更高些。”
  在庭审结束后,诺维信公司提交了反证9即由国家知识产权局专利检索咨询中心出具的编号为G1210241和G120242的两份《检索报告》,其检索结论为:1.根据委托要求,检索出具有与下述氨基酸序列99%以上同一性(同源性),并且来源于T.emers0nii菌株的氨基酸序列的文献14篇。其中,专利文献12篇(不包括同族专利),非专利文献2篇。2.与委托人(即诺维信公司)提供的氨基酸序列具有至少99%同一性(同源性)并且来源于T.emers0nii菌株的氨基酸序列在检索到的对比文件中均被描述为葡糖淀粉酶。用于证明检索到的来源于T.emers0nii菌种的所有与SEQIDN0:7具有99%以上同源性的蛋白质都具有葡糖淀粉酶活性。
  一审法院经审理认为:
  (一)关于本案法律适用
  本专利的申请日在2009年10月1日之前,依据《中华人民共和国立法法》第八十四条规定,并参照国家知识产权局制定的《施行修改后的专利法的过渡办法》的规定,本案应适用2001年施行的专利法的相关规定进行审理。
  (二)关于本专利修改后权利要求10和11、权利要求13和14引用权利要求12(a)和(b)的技术方案是否符合专利法第二十六条第四款的规定
  本专利修改后权利要求6的SEQIDN0:7为氨基酸序列,由591个氨基酸构成。本专利说明书中未对上述序列中起到可以在较热环境下仍能够稳定地将淀粉转化为葡萄糖作用的保守氨基酸进行具体限定。该权利要求中“与全长序列之间同源程度至少为99%”的限定内容包括了在5-6个位置上的氨基酸可发生改变的情况。该种改变如果发生在对SEQIDN0:7序列中对维持该序列生物特定活性起到关键位置的氨基酸上,则有可能造成该序列所构成蛋白质空间作用的改变,并进而丧失其特定的生物活性或功能。本专利说明书未对与SEQIDN0:7序列同源性为99%的其他氨基酸序列能否保持在较热环境下仍能稳定地将淀粉转化为葡萄糖的功能给出充足的实验数据,因此权利要求6中有关同源性限定的内容得不到说明书的支持。本专利修改后的权利要求10限定SEQIDN0:7序列来源的具体菌属和菌株,权利要求11限定了具体菌株的国际保藏号。因权利要求10、11从属于权利要求6,故权利要求10、11也包含了权利要求6中有关同源性的限定内容。本专利说明书未对上述序列中起到维持该序列特定生物活性的保守氨基酸进行限定,因此,权利要求10、11中引用权利要求6中有关同源性限定的内容使得权利要求10、11仍然包含了可在SEQIDN0:7序列中任何位置的氨基酸可以发生5-6个氨基酸变化的情况,即,权利要求10、11虽然限定到了具体的菌株及其保藏号,但仍包括了大量相对于SEQIDN0:7序列而发生取代、添加或缺失一个或几个氨基酸而发生变化的其他氨基酸序列,而氨基酸序列中发生的相关变化、尤其是起到保守氨基酸作用的变化,都可能会导致原有氨基酸序列特定功能的丧失。因此,权利要求10、11虽然限定到了具体的菌株及其保藏号,仍未克服其引用的权利要求6中的同源性限定得不到说明书支持的缺陷,同样不符合专利法第二十六条第四款的相关规定。
  本专利修改后权利要求12中出现了“包括”,因此,该权利要求属于开放式权利要求。在该权利要求涉及的SEQIDN0:33(或者该序列中第649-2724位所示的DNA序列或其互补链)的一端或两端还可以添加任意数目和种类的核苷酸,而添加其他的核苷酸序列后该序列是否仍能够实现本发明所述的“在较热环境下仍能稳定地将淀粉转化为葡萄糖”的特定生物活性,本专利说明书未给出实验数据予以支持。因此,修改后的权利要求12不能得到说明书的支持,不符合专利法第二十六条第四款的规定,第17956号决定中关于权利要求12的相关评述正确。
  本专利修改后的权利要求13、14引用权利要求12,限定了包括SEQIDN0:33的序列(或包括该序列第649-2724位所示的DNA序列或者其互补链)所来源的特定菌株及其保藏号。虽然SEQIDN0:33(及其第649-2724位所示序列或者其互补链)中的核苷酸排列顺序和核苷酸种类是特定的,但权利要求13、14仍旧涉及了其引用的权利要求12中有关“包括”的限定方式,即,权利要求13、14亦属于开放式的权利要求,在该权利要求涉及的SEQIDN0:33(及其第649-2724位所示序列或者其互补链)的一端或两端,仍可添加其他数量或种类的核苷酸分子,而在添加其他不同种类或数量的核苷酸分子后,权利要求13、14所引用的权利要求12中的上述序列能否维持原特定生物活性,本专利说明书未给出任何实验数据。此外,虽然权利要求13、14限定其序列来源于T.emers0niiCBS793.97菌株,但该菌株的遗传物质,即该菌株的DNA全长序列除含有权利要求12中的SEQIDN0:33(及其第649-2724位所示序列或者其互补链)的特定序列之外,还含有其他核苷酸序列,而截取自该菌株全部DNA序列中的一段含有SEQIDN0:33(及其第649-2724位所示序列或者其互补链)的核苷酸序列片段所编码的酶是否都能够保持原特定生物活性,本专利说明书亦未给出相应实验数据。此外,权利要求13、14虽然限定到了具体的菌株及保藏号,但根据本案在案的《微生物学》等证据的记载可知,某一特定菌株可能因各种原因(如保藏、运输等)而发生各种形式的变异,即其遗传物质中的某些碱基对或由基因表达的某些特定氨基酸可能发生变化,从而造成该菌株原有功能的改变或丧失,且生产用途较多的菌株更有可能发生变异。因此,权利要求10、11、13和14虽然限定到了具体的菌株,但上述权利要求中有关同源性和开放式的撰写方式使得被限定的氨基酸序列和DNA序列包括了可能产生各种变异的其他序列,在本说明书未给出充分实验数据支持的情况下,权利要求10、11、13和14的概括显然超出了说明书的内容,不符合专利法第二十六条第四款的规定。
  本专利修改后的权利要求15-25、27-29引用权利要求10、11的技术方案,修改后的权利要求15-25、27-29引用权利要求13和14,并由此间接引用权利要求12(a)和(b)的技术方案均是葡糖淀粉酶的具体使用步骤和用途,其均未克服权利要求10和11、权利要求13和14引用权利要求12(a)和(b)中的技术方案得不到说明书支持的缺陷,因此上述权利要求同样不符合专利法第二十六条第四款的规定。
  另外,本专利的保护主题为“热稳定的葡糖淀粉酶”,因此在评述本专利权利要求是否得到说明书支持的问题时,“热稳定”这一本专利的发明点显然是评述过程中应当予以考虑的因素,即权利要求中所要保护的酶是否具备“热稳定”这一生物活性属于应当考察的因素。如在评价过程中忽略“热稳定”这一因素,则本专利相对于说明书中所列举的现有技术而言,将失去其发明的意义,也偏离本专利的保护主题。在说明书未给出有关热稳定性的实验数据的情况下,上述权利要求也会因此得不到说明书的支持。
  对于诺维信公司提交的《基因组学:核心实验方法》一书中有关“序列同源性”的相关记载,一审法院认为:该书中所记载的有关“序列同源性就是功能推断的基础”等内容涉及的是利用未知蛋白质的序列推断其功能的方法的简要介绍,而本案中涉及的是权利要求书是否得到说明书支持的问题。虽然按照该书中的记载,同源性较高的蛋白质可能是同一祖先进化的并保留有相似功能的能力,但也记载有“具有高度序列相似性的蛋白质也未必是保守的同源序列”的内容。具体到本案中,在本专利说明书未限定其保守氨基酸的情况下,权利要求6、10和11中的同源性限定仍旧包含了大量的其他序列,这些序列很可能包括无法执行原特定功能的旁系同源序列。因此,诺维信公司提交的上述证据不能支持其权利要求6、10和11能够得到说明书支持的主张。
  对于诺维信公司提交的《微生物学》一书有关细菌分类和菌株定义的内容,一审法院认为,该证据可以证明“菌株”为微生物中的极低层次分类单位,但是,权利要求10、11中的同源性限定方式和权利要求13、14中开放式的限定方式使得上述权利要求仍旧包含了数量巨大的其他氨基酸序列或DNA序列,上述序列能否执行原SEQIDN0:7序列和权利要求12中(a)(b)序列所具有的特定功能,本领域技术人员从本专利说明书中的相关记载中无法得到合理的预测。因此,诺维信公司提交的该份证据不能支持其权利要求10、11、13和14能够得到说明书支持的主张。
  对于诺维信公司在庭后提交的两份《检索报告》,一审法院认为,首先,虽然上述《检索报告》中检索到12篇非同族专利和2篇非专利文献,且上述文献中对于与SEQIDN0:7序列具有99%以上同源性且来源于T.emers0nii菌株的氨基酸序列均被称为“葡糖淀粉酶”,但其检索出的12篇非同族专利文献均只提供了专利文献的首页,未显示具体的权利要求书和说明书,因此无法证明上述专利文献中出现的序列是SEQIDN0:7的同源序列或是该序列本身。其次,即使《检索报告》中14篇文献中出现的序列均为来源于T.emers0nii菌株的SEQIDN0:7的同源序列,且其名称为“葡糖淀粉酶”,但上述序列是否能够真正实现上述功能,从《检索报告》本身无法直接得知,更无法得知上述酶是否具有本专利的热稳定特性,亦无法得知上述序列是否仅是12篇非同族专利文献对于本专利内容的引述。最后,虽然《检索报告》中检索到14篇文献,但与权利要求10、11、13和14所包含的数量巨大的其他序列相比,其数量仍过低,且《检索报告》中的内容未记载于本专利说明书中,不能直接作为支持权利要求的相关依据。因此,诺维信公司庭后提交的《检索报告》亦不能证明权利要求10、11、13和14符合专利法第二十六条第四款的规定。
  (三)关于本专利创造性的有关问题
  博立公司主张第17956号决定中讨论本专利权利要求相对于证据1是否具备创造性的问题时涉及到了热稳定性这一本专利关键的发明点,在讨论权利要求是否得到说明书支持时却又忽略这一因素,属于自相矛盾的评价方式。根据本专利发明背景等内容的记载,本专利相对于现有的葡糖淀粉酶的发明点在于本专利的葡糖淀粉酶具有更好的热稳定性,这一特性是判断本专利是否符合专利法相关规定时均应考量的相关因素。因此,博立公司的上述诉讼理由成立。
  综上,一审法院于2013年12月20日作出(2012)一中知行初字第2721号行政判决:一、撤销第17956号决定;二、专利复审委员会就博立公司针对本专利所提出的无效宣告请求重新作出审查决定。
  专利复审委员会不服一审判决,向北京市高级人民法院(简称二审法院)提起上诉,请求撤销一审判决,维持第17956号决定,主要理由有:(一)权利要求10和11对分离的酶是有限定作用的,其所要求保护的酶来源于T.emers0nii菌种和T.emers0niiCBS793.97菌株,并不是任意的5、6个氨基酸的变化,限定了来源于T.emers0nii菌种后,其氨基酸突变并不是任意的,而是有限的,即同时满足来源于T.emers0nii菌种,并与SEQIDN0:7所示序列之间同源的程度至少为99%的序列范围是很小的,因此,权利要求10和11能够得到说明书的支持。(二)权利要求13、14虽然是开放的权利要求,但其要求保护的DNA序列必须来源于T.emers0nii菌种或具体的T.emers0niiCBS793.97菌株,因此,权利要求13和14引用权利要求12(a)和(b)的技术方案也能够得到说明书的支持,相应的技术方案也公开充分。
  诺维信公司不服一审判决,向二审法院提起上诉,请求撤销一审判决,主要理由有:(一)一审判决错误地适用2001年施行的专利法及2010版《专利审查指南》,错误地确定了本领域技术人员的知识水平,忽略说明书和本领域公知常识的指导而错误地评价权利要求的支持问题。(二)本专利权利要求10得到了说明书的支持。本专利权利要求10是通过结构特征和来源特征二者来限定要求保护的酶,因此,权利要求10与权利要求6相比,权利要求的范围得到了进一步限定,而且,由国家知识产权局专利检索咨询中心进行的检索发现所有与SEQIDN0:7具有99%氨基酸序列同源性且来源于T.emers0nii的蛋白均具有葡糖淀粉酶活性,因此,权利要求10得到说明书支持。(三)本专利权利要求11得到了说明书的支持。权利要求11中的T.emers0niiCBS793.97是在专利程序下进行保藏的菌株,涉及自菌株分离的葡糖淀粉酶,而非菌株本身,一旦将酶分离和测序,它的氨基酸序列自己不会改变;没有科学报告说保藏株中的某些碱基对或氨基酸可能因保藏、运输等原因而改变,因此,权利要求11得到说明书的支持。(四)基于与上述相同的理由,权利要求13、14也得到说明书的支持。
  博立公司服从一审判决。
  二审法院经审理认为:本专利申请日为1998年11月26日,最早的优先权日为1997年11月26日,均早于2001年施行的专利法,因此,在判断本专利是否符合专利法第二十六条第四款的规定时,应当适用当时施行的1992年修正的专利法及其实施细则的规定。本案中,一审法院援引2001年施行的专利法及其实施细则的规定,属于适用法律错误。但是,2001年施行的专利法与1992年修正的专利法在专利法第二十六条第四款规定方面并无区别,因此,一审法院适用法律错误并不影响本案的实体结果。一审法院参考适用2006年版或2010年版《专利审查指南》的规定,同样属于法律适用依据错误,但对比得知,不同版本的《专利审查指南》关于权利要求是否得到说明书支持的规定并无本质差异,故一审法院适用2010年版《专利审查指南》虽有不当,但对判决无实质影响。
  本案的核心问题在于本专利修改后权利要求10和11、权利要求13和14引用权利要求12(a)和(b)的技术方案是否符合专利法第二十六条第四款的规定。
  本专利说明书未对权利要求6中的由591个氨基酸构成的SEQIDN0:7序列中维持该序列特定生物活性的保守氨基酸进行限定,未对与SEQIDN0:7序列同源性为99%的其他氨基酸序列能否保持在较热环境下仍能稳定地将淀粉转化为葡萄糖的功能给出充足的实验数据,因此权利要求6中有关同源性限定的内容得不到说明书的支持。本专利修改后的权利要求10限定SEQIDN0:7序列来源的具体菌属和菌株,权利要求11限定了具体菌株的国际保藏号。因权利要求10、11从属于权利要求6,故权利要求10、11也包含了权利要求6中有关同源性99%限定的内容。本领域技术人员无法得知,在该序列库中,哪些序列具备葡糖淀粉酶活性,哪些序列不具备葡糖淀粉酶活性。专利复审委员会及诺维信公司均未提交证据证明T.emers0nii菌的所有个体都是具备葡糖淀粉酶活性的,也就不能因为其限定为T.emers0nii菌来源,就必然会具备葡糖淀粉酶活性。因此,来源于T.emers0nii菌的不同菌株,与SEQIDN0:7序列同源性达到99%的序列是一个数目庞大的序列库,本领域技术人员不经过创造性劳动,则无法判断哪些序列具备葡糖淀粉酶活性,本领域技术人员需要通过过度劳动才能确定哪些氨基酸是起到特定生物活性的保守氨基酸。权利要求10、11仍未克服其引用的权利要求6中的同源性限定得不到说明书支持的缺陷,同样不符合专利法第二十六条第四款的相关规定。
  关于本专利修改后权利要求13、14引用权利要求12(a)和(b)的技术方案能否得到说明书支持的问题,二审法院同意一审法院的意见。
  综上,二审法院于2015年1月26日作出(2014)高行(知)终字第3524号行政判决:驳回上诉,维持一审判决。
  专利复审委员会不服二审判决,向本院申请再审称:(一)二审判决错误理解专利法第二十六条第四款,未从本领域技术人员的基础上阅读、理解本专利说明书的全部内容,认为可以要求保护的仅限于有实验数据的实施例,没有实验数据就得不到说明书的支持,这种判断方法是错误的。(二)本专利权利要求10、11得到了说明书的支持。本专利的权利要求10、11将要求保护的酶的来源分别限定到了菌种T.emers0nii和具体的菌株即T.emers0niiCBS793.97后,其氨基酸的突变并不是任意的,而仅是来源于T.emers0nii菌种的天然存在的突变体。即,同时满足于T.emers0nii菌种且与SEQIDN0:7中所示序列之间同源的程度至少为99%的序列范围是很小的。而且,T.emers0nii是一种已知的嗜热真菌,其分离的酶即具有本发明所述的热稳定性。因此,虽然说明书未对SEQIDN0:7序列中起到可在较热环境下仍能够稳定地将淀粉转化为葡萄糖作用的保守氨基酸进行具体限定,但基于上述理由,在说明书已经证实了来源于T.emers0niiCBS793.97的酶具有葡糖淀粉酶活性的基础上,本领域技术人员可以预计来源于T.emers0nii菌种、且与SEQIDN0:7全长序列具有至少99%同源的多肽也具有葡糖淀粉酶的活性,权利要求10和11能够得到说明书的支持。(三)本专利权利要求13、14引用权利要求12(a)(b)的技术方案得到了说明书的支持。权利要求13、14虽然是开放式权利要求,但其要求保护的DNA序列必须来源于T.emers0nii菌种或具体的T.emers0niiCBS793.97菌株,即在SEQIDN0:33序列(及其第649-2724位所示序列或者其互补链)的一端或两端的序列并非任意的,而是T.emers0nii菌种所固有的。虽然一般真菌的基因组通常含有上百万个碱基对,但本领域普通技术人员通常认为在同一种个体中,某种具体功能的活性基因在基因组层次上一般仅具有一种序列。在说明书已经证实了来源于T.emers0niiCBS793.97的SEQIDN0:33所示DNA序列的编码部分(或第649-2724位)编码的酶具有葡糖淀粉酶活性的基础上,已知DNA序列的互补链与DNA序列本身一样也能编码相同的多肽,以及在已知氨基酸序列的基础上,SEQIDN0:33的编码部分也是可以毫无疑义地直接确定,本领域技术人员可以预计来源于T.emers0nii菌种的SEQIDN0:33所示DNA序列的编码部分(或第649-2724位及其互补链)编码的酶也具有葡糖淀粉酶的活性。因此权利要求13和14中引用权利要求12的(a)和(b)的技术方案能够得到说明书的支持。请求撤销一、二审判决,维持第17956号决定。
  诺维信公司不服二审判决,向本院申请再审称:(一)二审判决错误分配举证责任,诺维信公司已经提交充分证据证明了99%同源性的葡糖淀粉酶的范围的有效性,证明本专利权利要求得到说明书的充分支持,二审判决在未要求博立公司提供反证的情况下,要求诺维信公司穷举所有实施例并以证据不足为由撤销第17956号决定错误。(二)本专利修改后的权利要求10、11得到了说明书的支持。修改后的权利要求10已经限定了酶的来源,即来源于“埃默森篮状菌”(T.emers0nii)这一菌种,而“种”是最低的生物分类单位,现有技术已知,同一种内的个体间具有高度相似性和稳定性,且权利要求11进一步将“种”限定到了保藏号为CBS793.97的菌株,因此,权利要求10和11进行上述限定后,能够同时满足与SEQIDN0:7具有99%同源的序列并非像二审判决认定的“数目庞大”,诺维信公司通过权威机构检索时也仅检索到几条符合上述限定的序列。诺维信公司提交的证据及本专利说明书中实施例提供的就是来源于具体菌株即T.emers0niiCBS793.97的实验数据,因此,本领域技术人员基于上述证据及公知常识,可以合理预测并得出“T.emers0nii菌的所有个体都是具备葡糖淀粉酶活性”的结论。而且,本专利说明书中给出了本领域常用的、鉴定对酶活性重要的保守区域的序列比对方法,说明书附图6中也明确以“*”表示了序列对比中相同的氨基酸残基,因此,本领域技术人员通过本专利说明书的记载,或通过现有技术已公开的方法,无需付出过度劳动就能鉴定出与葡糖淀粉酶活性和稳定性密切相关的保守序列。(三)本专利修改后的权利要求13、14得到了说明书的支持。相对于权利要求12,权利要求13和14的DNA序列至少需要满足两个条件:一是编码具有葡糖淀粉酶活性的酶;二是来源于权利要求所述的T.emers0nii或T.emers0niiCBS793.97。这两个限定决定了权利要求13和14的DNA序列不可能在两端任意添加其它序列。因此,权利要求13在用T.emers0nii限定来源后,在SEQIDN0:33中第649-2724位中所示的DNA序列两端的序列是固定的,其能够编码具有葡糖淀粉酶活性的酶是完全可以预期的;而权利要求14在用T.emers0niiCBS793.97限定来源后,其编码的蛋白质经实施例验证具有葡糖淀粉酶活性,即本专利说明书已经对权利要求14的技术方案提供了实验证据。(四)第17956号决定在评价本专利创造性时所称的本专利要求保护的葡糖淀粉酶与证据1中分离的葡糖淀粉酶相比具有的“增加的热稳定性”仅是作为附加的优选特征对本专利独立权利要求的进一步限定。本专利争议权利要求保护的主题是产品,其结构足以使其具备创造性,判断争议权利要求是否得到说明书的支持不应考虑增加的热稳定性。综上,请求撤销一、二审判决,维持第17956号决定。
  博立公司辩称:(一)第17956号决定突破现行法规即2010年版《专利审查指南》和国家知识产权局执行的《审查指南规程(实质审查分册)》对于生物序列权利要求的审查标准,引入同源百分比的认定标准,缺乏客观依据,导致从业人员无所适从。当前我国专利代理和专利审查从业人员认为,生物序列的保护不应当使用同源百分比的方式进行限定,必须要以实验数据加以验证并要符合合理预期。(二)对于生物序列发明来说,保守区一旦发生变化,必然导致功能的改变或丧失,在专利权人未测定序列保守区的情况下,给予其无法预测的保护范围,明显与其技术贡献不相匹配。本专利说明书附图6中的表述为“相同的氨基酸残基用星号*表示”,说明仅仅是两个氨基酸序列对比出来的相同的氨基酸残基而已,不能证明附图6中以星号*表示的氨基酸残基是测出的保守氨基酸。(三)本专利权利要求包括了“具备所述序列的酶具备热稳定性”这一隐含技术特征,专利复审委员会在评价权利要求是否得到说明书支持时未考虑这一特征,明显违反了权利要求的保护范围应当唯一确定的基本原则。(四)SEQIDN0:33并非对T.emers0niiCBS793.97的测定结果,本专利说明书并未证实在T.emers0niiCBS793.97中存在SEQIDN0:33。根据本专利说明书实施例1-4的记载,T.emers0niiCBS793.97中的葡糖淀粉酶序列为蛋白质SEQIDN0:7,由591个氨基酸残基组成。根据本专利说明书实施例5-12,通过生物工程技术手段,从工程菌中测出了基因序列SEQIDN0:33并推测得出蛋白质序列SEQIDN0:34,由618个氨基酸残基组成。SEQIDN0:34与SEQIDN0:7长度不同,且多个位点不同。(五)第17956号决定关于“同一种个体中,某种具体功能的活性基因在基因层次上一般仅具有一种序列”的认定没有任何依据。(六)本专利权利要求10、11不能得到说明书的支持。诺维信公司没有提供T.emers0nii的分类学依据,也没有提供证据证明,具有热稳定的葡糖淀粉酶是T.emers0nii的共性,而本专利的发明点在于一种具有在高温下保持热稳定性生物活性的葡糖淀粉酶,因此,本专利权利要求10、11虽然限定了来自同一菌株且与SEQIDN0:7具有99%同源的酶,但这个范围包括了可以改变或缺失保守区氨基酸但同样具有99%同源的酶。在本专利说明书没有相应的实施例及实验数据充分说明的情况下,在没有进行保守区测序和排除等试验数据和实施例支持的前提下,本领域技术人员是不能预见与SEQIDN0:7具有所述99%同源性的分子也具有与其相同的功能活性,包括具有分解淀粉的生物活性和具有热稳定的生物活性,即本专利权利要求10、11不能得到说明书的支持。(七)本专利权利要求13、14引用权利要求12的(a)(b)技术方案得不到说明书的支持。在(a)(b)序列两端延伸其他核苷酸后,是否仍然能够实施本发明,无法进行合理预期,且权利要求13、14没有限定序列的同源性,其不能实现本专利技术效果的概率比权利要求10、11更大。在权利要求10、11得不到说明书支持的情况下,权利要求13、14同样也得不到说明书的支持。综上,二审判决认定事实清楚,适用法律正确,应予维持。
  本院经审理查明,一、二审法院查明的事实基本属实。
  诺维信公司在再审审查程序中主张,其在二审举证期限内提交的反证11-13是证明埃默森篮状菌个体之间生物特征高度相似性、葡糖淀粉酶的高度保守性的关键书证,与案件事实之间有明确的证明关系且经过质证,但二审法院并未评述。专利复审委员会表示,上述反证虽未在无效审查程序中提供,但是与其作出第17956号决定的理由可以相互佐证。诺维信公司还提交了本专利在其他主要国家授权情况以及《(英汉)医学分子生物学词典》(方德福编著,北京医科大学、中国协和医科大学联合出版,1996年7月第一版)中所载“看家基因”的解释作为参考。在向一审法院提交反证7-9的基础上,诺维信公司又向二审法院提交了如下反证10-13:
  反证10:《蛋白质》杂志,1997年第29卷第3期,第334-347页关于“葡萄糖淀粉酶结构、功能和进化的关系”的记载,用于证明本领域技术人员的水平。
  反证11:Ant0micvanLeeuvenh0ek31(1965)262-276中关于“篮状菌属和嗜热子囊菌属中的嗜热种”的记载,用于证明T.emers0nii菌种是嗜热菌,生存环境极其相似,生物特征极其相似。
  反证12:《真菌淀粉分解酶的进化》第7卷,2012年11期,关于“来自85个真菌株的淀粉分解酶之间的种系发展基因组学关系”的记载,用于证明葡糖淀粉酶在真菌中的进化是保守的。
  反证13:《生物化学》第二版下册,高等学校教材,第404-409页,用于证明真核生物蛋白翻译的起始和终止。
  专利复审委员会和博立公司对诺维信公司提交的反证7-13的真实性未提出异议。
  在向一审法院提交证据4-7的基础上,博立公司又向本院提交了如下证据8-12:
  证据8:国家知识产权局《审查操作规程》的相关规定,用于证明本专利因没有列举相应的衍生序列而使权利要求得不到说明书的支持,本专利使用同源百分比限定不符合该规程规定。相关规定主要有:“用同源性、同一性、取代、缺失或添加,或者杂交方式限定的生物序列产品权利要求中,如果没有功能性限定,则应当指出该权利要求得不到说明书的支持。”“序列结构的差异,会导致功能的改变或缺失。因此,对于一种基因或蛋白质来说,要确定除了本身之外,是否还存在衍生序列能够具有相同功能,需要相应证据支持。如果说明书中没有列举相应的衍生序列,则请求保护的基因或蛋白质的权利要求得不到说明书的支持。”
  证据9:永新专利商标代理有限公司王健著《浅议生物技术发明专利申请中的百分比相同性限定》一文和国家知识产权局专利局专利审查协作中心审查员冯晓亮著《探讨涉及生物序列、微生物的权利要求的保护范围》一文,用于证明生物序列的保护不应当使用同源百分比的方式进行限定。
  证据10-12:本专利说明书、本专利无效宣告程序中诺维信公司分别于2011年8月16日、2011年10月31日提交的意见陈述书、第17956号决定,用于证明诺维信公司在其专利文件中以热稳定的活性作为本专利唯一发明点,分解淀粉的活性并非本专利的发明点。本专利说明书第1页、第2页有如下记载:“本发明涉及一种适合于例如淀粉转化(例如由淀粉生产葡萄糖)的热稳定的葡糖淀粉酶”,“就葡糖淀粉酶的商业用途而言,在高果糖玉米糖浆的生产中存在的主要问题之一为葡糖淀粉酶的热稳定性差”,“与诸如黑色曲霉葡糖淀粉酶之类的现有技术中的葡糖淀粉酶相比,分离的葡糖淀粉酶具有非常高的热稳定性。正如以下实施例2中所述的那样,测定70℃(pH4.5)下T1/2(半衰期)约为120分钟。正如实施例12中所述的那样,测定在酵母中表达的重组T.emers0nii葡糖淀粉酶约为110分钟。”2011年8月16日意见陈述书第5页有如下记载:“修改后的权利要求1和证据1之间的差异至少在于:本专利要求保护的酶包含SEQIDN0:7的全长序列,正如请求人已经承认的。此外,证据1中的酶是自与修改后的本专利权利要求1的酶的来源完全不同的物种分离的。证据1根本没有提供‘能够自另一种物种分离得到热稳定的葡糖淀粉酶’的合理预期,更不用说分离自具体的T.emers0nii种了。”2011年8月16日意见陈述书第6页和2011年10月31日意见陈述书第6页有如下记载:“本专利要求保护的葡糖淀粉酶提供了与现有技术诸如证据1相比显著且出乎意料的热稳定性改进。”
  博立公司在再审开庭审理后还向本院提交了其无效宣告请求理由及诺维信公司的意见陈述、其不服第17956号决定提交的行政起诉状及诺维信公司的答复、诺维信公司不服第17956号决定提交的行政起诉状、诺维信公司针对其提起的侵害本专利纠纷的一、二审判决书及诺维信公司的二审答辩状等补充证据,以上述补充证据中的部分内容证明热稳定性是本专利的核心发明点。经本院审查,上述补充证据中的部分内容均是建立在证据10-12中有关热稳定性的内容的基础上,本院对上述补充证据中的部分内容不再赘述。
  专利复审委员会和诺维信公司对博立公司提供的证据4-12的真实性未提出异议。
  上述证据,诺维信公司提交的反证10-13,可以作为其相关主张的补充说明。博立公司提交的证据8-12中,除证据9系两篇文章外,其余均为《审查操作规程》、本专利说明书、意见陈述书等。本院将结合争议焦点的认定对上述证据及相关主张作出评述。
  本院经审理认为:本专利申请日为1998年11月26日,本案应当适用1992年修正的专利法。本案争议焦点在于:本专利权利要求10、11、权利要求13和14引用权利要求12(a)和(b)的技术方案是否符合专利法第二十六条第四款及第二十二条第三款的规定。
  (一)关于专利法第二十六条第四款
  专利法第二十六条第四款规定,权利要求书应当以说明书为依据,说明要求专利保护的范围。
  根据该款规定,权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案,并且不得超出说明书的范围。如果权利要求的概括包含申请人推测的内容,而其效果又难于预先确定和评价,应当认为这种概括超出了说明书公开的范围。如果权利要求的概括使所属技术领域的技术人员有理由怀疑该上位概念所包含的一种或多种下位概念或选择方式不能解决发明或者实用新型的技术问题,并达到相同的技术效果,则应当认为该权利要求没有得到说明书的支持。
  权利要求10是权利要求6的从属权利要求,权利要求11是权利要求10的从属权利要求。权利要求6内容如下:“一种具有葡糖淀粉酶活性的分离的酶,与SEQIDN0:7中所示全长序列之间同源的程度至少为99%,并且具有由等电聚焦测定的低于3.5的等电点。”权利要求10内容如下:“根据权利要求6-9任一项的分离的酶,所述的酶来源于丝状真菌Talar0myces属,其中丝状真菌是T.emers0nii菌株。”权利要求11内容如下:“权利要求10的酶,其中丝状真菌是T.emers0niiCBS793.97。”对于全长591个氨基酸的SEQIDN0:7而言,尽管与之具有99%以上同源性的序列仍有约5、6个氨基酸位点的差异,但是,除了同源性特征之外,从属权利要求10还进一步限定所述的酶来源于T.emers0nii菌种,权利要求11甚至进一步限定所述酶来源于特定的菌株即T.emers0niiCBS793.97。根据诺维信公司提交的反证8即《微生物学》第256-257页的相关记载:“种(species)是生物界客观存在的独立单位,也是生物分类中的基本单位。细菌的种起源于一个单细胞,在遗传上是相同的细胞群体或克隆(cl0ne)。通常在某些基本特征上,这个群体中的个体彼此显示出高度的相似性,而与另一种的个体在许多独立的特征方面又表现不同。”本领域普通技术人员一般认为,种是生物分类的基本单位,在某些基本特征上,同一种中的个体彼此显示出高度的相似性。同一种真菌或同一株真菌编码其体内某种酶的基因序列一般是确定的,偶尔会存在极少数同源性极高的变体序列,相应地,由该基因编码的酶也是确定的或者极少数的。本案中,99%以上同源性与菌种或者菌株来源的双重限定已经使得权利要求10和11的保护范围限缩至极其有限的酶,何况权利要求10和11还包括权利要求6所限定的酶的等电点和具有葡糖淀粉酶活性的功能。因此,在说明书实施例1-4已经证实了上述SEQIDN0:7具有葡糖淀粉酶活性的情况下,权利要求10和11的保护范围能够得到说明书的支持,符合专利法第二十六条第四款的规定。
  权利要求12的(a)和(b)技术方案内容如下:“一种克隆的DNA序列,所述DNA序列编码表现出葡糖淀粉酶活性的酶,该DNA序列包括:(a)在SEQIDN0:33中所示DNA序列的所述葡糖淀粉酶编码部分;(b)在SEQIDN0:33中第649-2724位中所示的DNA序列或其互补链。”权利要求13的内容如下:“权利要求12的DNA序列,其中所述的DNA序列来源于丝状真菌Talar0myces属,其中所述丝状真菌是T.emers0nii的菌株。”权利要求14的内容如下:“权利要求13的DNA序列,其中所述丝状真菌是T.emers0niiCBS793.97。”权利要求13进一步限定权利要求12的DNA序列来源于T.emers0nii菌种,权利要求14进一步限定权利要求13的DNA序列来源于特定菌株即T.emers0niiCBS793.97。尽管权利要求13和14引用了使用“包括”措辞的权利要求12,使得其所保护的DNA序列不限于“在SEQIDN0:33中所示DNA序列的所述葡糖淀粉酶编码部分”即序列(a)或“在SEQIDN0:33中第649-2724位中所示的DNA序列或其互补链”即序列(b)本身,还包括分别在这两种序列的一端或两端进行延伸而形成的DNA序列。但是,权利要求13和14包含有功能性特征“编码表现出葡糖淀粉酶活性的酶”,在序列(a)或(b)无限延伸之后已不具备该功能的DNA序列并未包含于权利要求13和14的保护范围之内。而且,权利要求13和14还分别限定了所述DNA序列来源于T.emers0nii菌种和特定菌株T.emers0niiCBS793.97,而能够从T.emers0nii菌种甚至特定菌株T.emers0niiCBS793.97中得到的包含序列(a)或序列(b)的DNA序列也是确定的和极少数的。因此,权利要求13和14中引用权利要求12(a)(b)的技术方案能够得到说明书的支持,符合专利法第二十六条第四款的规定。
  关于生物序列发明的限定方式问题。博立公司在申请再审程序中主张,不应当使用同源百分比限定生物序列发明,否则违背了2010年版《专利审查指南》和国家知识产权局执行的《审查操作规程(实质审查分册)》对于生物序列权利要求的规定;博立公司在再审程序中则主张,生物序列产品权利要求可以使用序列同源性的限定方式,但应当列出相应的衍生序列,才能得到说明书的支持。本院认为,本专利申请日为1998年11月26日,当时实施的1993年版《专利审查指南》并没有关于生物技术领域发明的权利要求书的规定。即使如博立公司主张,应参考2010年版《专利审查指南》等相关规定,本院亦认为,2010年版《专利审查指南》第二部分第十章第9.3.1条规定:“对于涉及基因、载体、重组载体、转化体、多肽或蛋白质、融合细胞和单克隆抗体等的发明,其权利要求可按下面所述进行描述。”第9.3.1.1条第(1)至(5)项对基因发明规定了五种具体描述方式,并在第(6)项规定:“当无法使用前述五种方式进行描述时,通过限定所述基因的功能、理化特性、起源或来源、产生所述基因的方法等描述基因才可能是允许的。”上述规定并没有排除生物序列发明使用同源性限定的描述方式。博立公司提交的证据8即《审查操作规程》的相关规定针对的是使用序列同源性加上功能限定的生物序列产品权利要求,此类权利要求得到说明书支持的要求是说明书中列举了相应的衍生序列,但是,本案争议权利要求在引用的独立权利要求的基础上增加了来源限定,并非规程所说的序列同源性加上功能限定的方式,因此,其得到说明书的支持并不必然要求说明书列举相应的衍生序列。博立公司提交的证据9是两篇研究文章,其相关内容虽然表明,对于使用序列同源性限定的生物序列产品权利要求,审查意见一般为,生物分子的微小改变可能导致分子空间结构的改变,进而导致其功能发生变化,本领域技术人员不能预见与相关具体序列具有百分比相同性的生物序列也具有相同的功能活性,但两篇文章均没有考虑本案争议权利要求在增加了来源限定后如何评价其是否得到说明书支持的问题。因此,对于本案争议权利要求采用了同源性加上功能和来源的限定方式后是否得到说明书的支持的问题,仍然应当依据专利法第二十六条第四款规定进行判断。本专利争议权利要求保护的酶及其编码DNA序列均来源于T.emers0nii菌种甚至特定菌株T.emers0niiCBS793.97,并未跨越不同物种,因此,博立公司根据其证据4即《科学家发现人和黑猩猩基因功能区差异只有百分之零点七五》一文,以人与大猩猩两个不同物种为例提出的反驳主张不能成立。博立公司以其证据5和6主张,生物序列的一个位点发生突变,就可能会导致生物序列功能的改变甚至丧失,但是,本专利争议权利要求不仅具有同源性限定,还有来源和功能限定,而证据5和6所载内容并未考虑基因的来源和功能,博立公司的相应主张不能成立。博立公司证据7所载内容虽然说明同一菌种会发生变异,但本专利争议权利要求在具有来源限定的同时还有同源性和功能限定,证据7也不能推翻本专利争议权利要求得到说明书支持的认定。
  关于本专利未测定保守区、其保护范围是否得到说明书支持的问题。博立公司主张,专利权人未测定保守区,本领域技术人员不能预见争议权利要求限定的序列是否具备相同的功能活性。本院认为,如果权利要求10和11没有进一步限定所述酶的菌种或者菌株来源以及酶的功能,则其保护范围将扩展至任意与SEQIDN0:7具有99%以上同源性的酶序列,本领域技术人员无法得知上述众多的酶序列是否都具备葡糖淀粉酶活性。然而,在权利要求10和11进一步限定所述葡糖淀粉酶来源于T.emers0nii菌种甚至特定菌株T.emers0niiCBS793.97的情况下,其保护范围只是极其有限的序列(例如同工酶的情形),甚至更可能仅仅是SEQIDN0:7本身,因此采用同源性加上功能和来源限定的权利要求10、11已经得到说明书的支持,无需再测定保守区并根据是否具备保守区来判断是否具备相同的功能活性。博立公司提供的证据7的相关记载也不足以表明本案应当测出SEQIDN0:7的保守区或保守氨基酸位点,其相应主张不能成立。
  关于热稳定性是否应当予以考虑的问题。博立公司主张,本专利权利要求包括了“具备所述序列的酶具备热稳定性”这一隐含技术特征,热稳定性是本专利唯一的发明点,专利复审委员会在评价权利要求是否得到说明书支持时未考虑这一特征。本院认为,本专利说明书第2页记载,“以T1/2(半衰期)测量本发明的热稳定性”,“与诸如黑色曲霉葡糖淀粉酶之类的现有技术中的葡糖淀粉酶相比,分离的葡糖淀粉酶具有非常高的热稳定性。正如以下实施例2中所述的那样,测定70℃(pH4.5)下T1/2(半衰期)约为120分钟。正如实施例12中所述的那样,测定在酵母中表达的重组T.emers0nii葡糖淀粉酶约为110分钟。”本专利权利要求1没有限定要求保护的酶的热稳定性,本专利权利要求2作为权利要求1的从属权利要求,限定了要求保护的酶的热稳定性,即,在70°C下在50mMNa0Ac、0.2AGU/ml、pH4.5中具有至少100分钟的T1/2(半衰期),而根据本专利说明书第4页的记载,在同样条件下测定的由黑色曲霉H0wB112菌株生产的T.emers0nii葡糖淀粉酶的T1/2为20分钟。上述内容和博立公司提交的证据10-12能够证明热稳定性可分为普通的热稳定性和非常高的热稳定性。由此可见,虽然本专利发明名称为“热稳定的葡糖淀粉酶”,本专利说明书及诺维信公司意见陈述书也多次出现“热稳定的葡糖淀粉酶”,但所述热稳定并未明确指明系本专利权利要求2限定的非常高的热稳定性,还是普通的热稳定性。根据诺维信公司提交的反证11,T.emers0nii菌种是嗜热菌种,来自于嗜热菌种的酶一般都具有热稳定性,这是本领域技术人员可以预期的;而且,权利要求的保护范围以其权利要求的内容为准,本专利争议权利要求没有对热稳定性进行明确限定,因此,专利复审委员会在评价本专利权利要求是否得到说明书支持时未对热稳定性予以特别考虑并无不当。
  针对基因序列SEQIDN0:33、蛋白质序列SEQIDN0:34和SEQIDN0:7之间的关系,博立公司主张,SEQIDN0:7与SEQIDN0:34长度及个别位点不一致,本专利说明书并未证实在T.emers0niiCBS793.97中存在SEQIDN0:33。对此,本院认为,本专利说明书实施例1-4中先测出T.emers0niiCBS793.97中的葡糖淀粉酶序列为蛋白质序列SEQIDN0:7,然后在本专利说明书实施例5-12中,采用本领域常规技术手段对T.emers0nii葡糖淀粉酶基因进行克隆和测序,得到SEQIDN0:33,并由其推导出蛋白质序列SEQIDN0:34。由于SEQIDN0:7是成熟氨基酸序列,而SEQIDN0:34是由SEQIDN0:33所推导的非成熟氨基酸序列,两者长度必然不同;而对于SEQIDN0:7和SEQIDN0:34成熟部分个别位点的不同,一种可能是埃默森篮状菌基因组确实存在有些微差异的葡糖淀粉酶基因,从而导致在实施例1-4和实施例5-12中分别测得不同序列的酶;另一种可能是测序时出现的误差。但是,三个位点的差异在99%的范围内,且本专利说明书实施例已显示二者均具有葡糖淀粉酶活性。在此情况下,专利复审委员会认定争议权利要求得到说明书的支持并无不当。
  (二)关于专利法第二十二条第三款
  根据专利法第二十二条第三款规定,创造性,是指与现有技术相比,该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
  证据1(即公开日为1986年5月6日的美国专利US4587215号公开文本)公开了一种来自嗜热踝节菌的热稳定性淀粉葡糖苷酶,其分子量分别测量为133000和45000,而本专利中要求保护的葡糖淀粉酶来自于埃默森篮状菌,其分子量为约70000。本专利获得的葡糖淀粉酶与证据1中公开的淀粉葡糖苷酶完全不同。本领域技术人员无法简单地通过对证据1中公开的淀粉葡糖苷酶进行测序来获得本专利的葡糖淀粉酶。证据1无法破坏权利要求10和11的创造性。同理,权利要求13和14引用权利要求12(a)和(b)的技术方案也具备创造性。
  在评价创造性时应当根据本专利与最接近的对比文件即证据1的区别来确定本专利实际解决的技术问题。本专利与证据1相比,其实际解决的技术问题首先是提供一种不同来源、不同分子量的葡糖淀粉酶,证据1本身没有给出解决该技术问题的启示。尽管诺维信公司强调本专利保护的酶与现有技术相比具有“非常高的热稳定性”或者如第17956号决定所称的“增加的热稳定性”,但评价本专利创造性时无论是否考虑“增加的热稳定性”,均不会影响第17956号决定关于本专利争议权利要求具备创造性的结论。
  综上,一、二审判决认定事实和适用法律存在错误,第17956号决定的结论并无不当。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条、第八十九条第一款第(二)项和《最高人民法院关于执行〈中华人民共和国行政诉讼法〉若干问题的解释》第七十六条第一款、第七十八条之规定,判决如下:
  一、撤销北京市第一中级人民法院(2012)一中知行初字第2721号行政判决;
  二、撤销北京市高级人民法院(2014)高行(知)终字第3524号行政判决;
  三、维持国家知识产权局专利复审委员会第17956号无效宣告请求审查决定。
  一、二审案件受理费共200元,由江苏博立生物制品有限公司负担。
  本判决为终审判决。
  审判长夏君丽
  审判员郎贵梅
  审判员曹刚
  二0一六年十二月三十日
  书记员包硕
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